Oran là thành phố biển xấu xí của Pháp nằm ở phía Bắc Algérie. Sáng ngày 16 tháng 4 của một năm trong thập niên 1940, bác sĩ Rieux từ trong phòng ra ngoài cầu thang thì đá phải một xác con chuột chết; ngay chiều hôm đó đi về thì gặp một con chuột khác cũng đang giãy chết. Lúc đầu người ta tưởng đó là trò nghịch ngợm của bọn trẻ, nhưng số lượng chuột chết mỗi ngày cứ tăng dần, dân cư thành phố lo sợ. Các bệnh nhân đầu tiên được đưa vào bệnh viện rồi xuất hiện những người chết đầu tiên. Bệnh dịch hạch bắt đầu lan tràn Qua nhiều cuộc tranh cãi, cuối cùng chính quyền công nhận thành phố bị dịch hạch và quyết định đóng cửa thành phố để bệnh khỏi lây lan, gây nên nhiều xáo trộn cuộc sống với nhiều gia đình ly tán. Song dân chúng Oran cũng dần quen với thảm họa sau những hốt hoảng đầu tiên. Nhịp sống dần trở lại bình thường mặc những cảnh chết chóc, đốt xác chết, chôn người chết diễn ra hết sức phổ biến và ghê rợn.

Nổi lên trong tác phẩm là một số nhân vật không nề hà nguy hiểm giúp đỡ bệnh nhân hoặc nghiên cứu điều chế vắc xin trị bệnh. Đó là Grand, một viên chức bình thường ở tòa thị chính; là nhà báo Rambert có người yêu ở Pari nhưng không nỡ rời thành phố chết chóc này để tìm hạnh phúc riêng tư; là cha Panelou, vị linh mục vừa tin bệnh dịch hạch là sự trừng phạt của chúa, vừa mong muốn làm giảm nỗi đau cho con người; là nhà trí thức Tarrou; đặc biệt là bác sĩ Rieux, người làm việc ngày đêm không mệt mỏi để cố tìm cách đẩy lùi bệnh dịch.

Sau nhiều ngày tháng Oran lâm vào cảnh chết chóc tang thương, bệnh dịch hạch dần chững lại và đến 25 tháng giêng bệnh coi như chấm dứt sau khi đã giết chết không biết bao nhiêu sinh mạng.